后來，研究員發現人體的新陳代謝會將海洛因分解成若干種更小的化合物，包括嗎啡，也就說明海洛因不可能幫助人們擺脫對嗎啡的依賴，只是嗎啡的替代品而已。盡管海洛因會被分解成嗎啡，但兩種化合物有著本質的不同。與嗎啡相比，海洛因能讓人產生更強烈的精神刺激和愉悅感，也就更容易上癮。嗎啡上癮者需要繼續攝入嗎啡以防止斷癮癥狀的出現，而海洛因上癮者持續攝入海洛因則是為了保持極端愉悅的狀態，否則當藥效消失，所有的不良感覺會變本加厲地席卷而來。當公眾最終發現拜耳讓鴉片成癮問題進一步惡化時，媒體對拜耳的討伐使其遭遇了現代制藥行業的第一次公關危機。
鴉片究竟是如何產生鎮痛效果的，幾個世紀以來，這一直是一個難解的科學謎題。顯然，鴉片并不會受到人類進化的影響，從而產生止咳的效果或導致人類上癮。即使到20世紀70年代，飛速發展的神經科學理論依然無法解釋為什么一種生長于中亞的植物能對人類大腦產生如此大的影響。直到1975年，位于蘇格蘭的亞伯丁大學和位于巴爾的摩的約翰霍普金斯大學的兩組研究人員分別解決了這一神經化學難題。
他們發現鴉片作用于神經系統中一種被稱為“內啡肽”的特定受體。埃里克·西蒙（Eric Simon）是發現這些受體的研究員之一，他為這些受體起名為“內啡肽”，也就是“內生嗎啡”的縮寫，也即“人體內自然產生的嗎啡”。內啡肽是腦垂體和下丘腦自然產生的荷爾蒙，能產生愉悅的感覺并抑制痛感。這一荷爾蒙通過與內啡肽受體結合產生效果。人體有九種不同類型的內啡肽受體，每一種鴉片化合物都有獨特的與這些受體交互的模式。受體被激活的獨特方式決定了每種鴉片化合物會產生何種心理反應——愉悅、止痛、鎮靜或便秘。當某種鴉片制劑與某一特定的內啡肽受體綁定時，受體會向神經元傳輸信號，命令神經元產生其他分子化合物，這些分子化合物則會觸發腦回路，從而產生愉悅或止痛的感覺。
即使鴉片是如何作用于人體神經系統的問題被解釋清楚后，那個古老的問題依然沒有解決：為什么一朵花里會包含這種能夠刺激大腦的化合物？科學家如今找到了合理的解釋。自古以來，大部分植物在進化的過程中都會產生不同的毒素來保護自己不被昆蟲或動物吃掉。昆蟲和動物在進化過程中則會產生抵御這些毒素的物質，比如通過肝酶來分解毒素，或發展出血腦屏障以抵御毒素進入中樞神經系統。植物界和動物界一直在進行一場生物學上的生死決斗，植物內產生的化合物就是這場生死決斗的結果?？茖W家推測，罌粟之所以會產生鴉片化合物就是將其作為神經毒素，以防御昆蟲。
然而，植物鴉片只能算是二流毒素，它們的確能改變昆蟲的行為，但其他植物產生的毒素要有效得多，比如士的寧（Strychine）能引發肌肉痙攣，最終導致窒息。但鴉片毒素已經足夠保護罌粟不被昆蟲吃掉，讓罌粟不至于滅絕。
在罌粟產生鴉片這種物質以抵御蟲子侵害的同時，哺乳動物也在獨立地進化著，在神經元中生成了阻擋痛苦的受體，這些受體恰好會對鴉片化合物產生反應。因此，讓罌粟花產生鴉片的植物化學體系與哺乳動物大腦中對鴉片產生反應的體系完全沒有任何關系。如果從概率的角度看，植物體內用來驅蟲的分子化合物恰好在人類復雜的大腦中成為痛感調節器的概率是非常低的，然而大自然的神來之手卻從巴別塔圖書館中挑出了同一種化合物用于兩項完全不同的任務。
喜歡尋歡作樂的新石器時代祖先無意中發現罌粟花汁液的功效后，開始篩選最能產生愉悅效果的種子。經過幾千年的篩選，如今的鴉片制劑比起祖先在中亞草原上發現的原始物種，效果要好得多。研究表明，經過幾代選擇性育種后，植物中有效物質的強度已大大增強。大麻就是很好的例子，以大麻植物中的有效成分四氫大麻酚的含量來測算，如今大麻中有效成分的強度是1969年在伍德斯托克音樂節上吸食的大麻的七倍。
鴉片會對人類大腦產生作用是個小概率事件，事實上，絕大部分植物中蘊含的化合物不會對人類產生任何有益的影響，相反，如果你隨便挑一些樹葉、樹根或果子吃下去，絕大部分情況都會生病。在已知的30萬種植物中，只有5%是可以食用的。世界上75%的食物來源于12種植物和5種動物。然而，史前祖先卻有幸在茫茫植物世界中找到了罌粟。鴉片制劑是史上銷量最好的藥物，2011年，有1.3億份處方開出了維柯丁（Vicodin），維柯丁是由可待因提煉而來的通用鴉片制劑 , 該藥是當年所有藥物中銷量最高的。
盡管鴉片制劑在商業上已獲得巨大的成功，獵藥師依然在探索是否能對自然界的鴉片進行人工干預，以獲取更大的收益。理想的止痛劑應具有如下特點：（1）不具有成癮性。（2）沒有鎮靜的作用。（3）能夠緩解劇烈的疼痛。盡管鴉片制劑是止痛效果最好的藥物，但無論在生理上還是心理上，都容易讓人上癮，還會產生昏睡、便秘等副作用，并且不需要攝入太多的劑量就會使人呼吸停止，從而導致死亡。相比而言，諸如阿司匹林和布洛芬等非甾體抗炎止痛藥不會使人上癮，也沒有鎮靜作用，幾乎沒有致死的風險，但是無法緩解劇烈的疼痛。
當我在惠氏（Wyeth）工作時，就有一個研發團隊專門研究止痛藥，事實上所有的大型制藥公司對止痛藥都很感興趣。止痛藥研發項目致力于研究如何阻斷神經元中某種參與傳遞痛感刺激的離子通道。惠氏的這個研究團隊最有意思的一項工作是研究那些不幸患上先天性無痛癥的病人，先天性無痛癥的發病率非常低，病人是由于基因變異導致電壓門控型離子通道Nav1.7缺失，從而無法感覺到痛。沒有痛感聽上去很棒，但事實上患者在日常生活中很容易受傷，比如把手伸進了沸水里，或是把磚塊砸到腳上。在發展中國家，無痛癥患者通常壽命不長，而在發達國家，如果家人有足夠的資源對患者進行24小時監控，確保其不受傷，他們是可以活到成年的。
在惠氏，我們意識到如果能夠模仿Nav1.7離子通道變異的效果，就能研發出一種藥物，可以抑制任何程度的痛苦。當然真正實施起來要困難得多，惠氏投入了幾千個工時和數百萬美元。幾十年后，Nav1.7離子通道項目依然沒有研發出任何得到美國食品藥品監督管理局批準的藥物，不致癮、非鎮靜類強效止痛藥依然只是一個夢。在我寫下這段文字時，最有效的止痛藥依然是古已有之的鴉片制劑。
罌粟花中蘊含高效止痛成分只是機緣巧合而已，但即使是最有科學頭腦的人依然會覺得這是冥冥之中注定的，否則人類最有效的止痛藥怎么會藏在一朵花的花瓣下？
（本文摘自《獵藥師：發現新藥的人》，中信出版社2019年6月版）
