幾個世紀以來，無論是醫生兼植物學家、醫生兼煉金術師還是藥品的工業化生產，藥物研發人員都默認藥物只能被“發現”，就如同金礦或是溫泉，而不可能像蒸汽機或打字機那樣通過人類的智慧去“發明”。針對某種特定疾病而“發明創造”藥品是人類觀念上的重大轉變，推動這一轉變的就是合成化學學科的興起。
當時，所有工業化制藥廠（包括施貴寶）都致力于利用化學技術高效地生產已知藥物。但杜伊斯堡的目標不僅是要改進現有藥物的生產方式，他還想創造新藥。合成染料行業的基本模式是以某些已知分子為基礎，稍稍改變其化學構成，就能得到一種更漂亮的新顏色。杜伊斯堡不禁聯想到，為什么不能通過稍稍改變已知藥物的化學成分，從而得到一種效果更好的藥物呢？拜耳的第一個實驗對象是一種常見藥——水楊酸（salicylic acid）。
水楊酸鹽幾千年來一直被用于退燒、止痛和消炎，與當時絕大部分藥物一樣，水楊酸鹽也是從植物中提取的。水楊酸鹽提取自維管植物（比如柳樹），維管植物內有導流系統，就類似于動物體內的循環系統（諷刺的是，柳樹的提取物能夠退燒似乎驗證了中世紀的一種常見療法，即順勢療法。根據順勢療法的觀點，要治愈某種疾病就必須找到疾病的源頭。比如沼澤地很容易讓人發燒，柳樹就生長在沼澤地帶，因此柳樹的提取物能夠退燒在18世紀的藥劑師看來合情合理）。在1838年前，沒人知道柳樹的提取物中究竟哪種成分才是退燒的關鍵，直到意大利化學家拉菲爾·皮瑞阿（Raffaele Piria）在1838年找到一種方法，能從柳樹中提取更為有效的成分，他將該成分稱為“水楊酸鹽”，水楊酸在拉丁語中是“柳樹”的意思。另一位化學家很快發現，從另一種維管植物繡線菊中提取出的有效成分也是水楊酸鹽。
醫生越來越意識到水楊酸鹽的藥用價值，于是也在不斷改進其用量。到了19世紀中葉，水楊酸鹽已經成為每位醫生急救包里的必備標配藥品。然而水楊酸鹽的副作用較大，會引起胃部不適、耳鳴和惡心。如果杜伊斯堡能夠找到一種方法，既保留水楊酸鹽的抗炎特性又能降低其副作用，拜耳一定能獲得巨大的利潤。杜伊斯堡希望只要稍稍改變水楊酸鹽的化學構成就能達成目標。
即使在當時，拜耳研發團隊的人員配置與如今的大型制藥公司也差不多，團隊分成化學組和藥學組。化學組由化學家組成，負責合成化合物；藥學組由生物學家組成，負責在動物身上試驗新合成的化合物，動物試驗獲得成功后，再在人體進行試驗。杜伊斯堡找了兩位副手來推動這項工作，亞瑟·艾興格林（Arthur Eichengrün）負責化學組，海因里希·德萊塞（Heinrich Dreser） 負責生物組。
總體而言，從植物中提取的天然有機化合物是非常復雜的， 很難在實驗室中進行改良。幸運的是，水楊酸的分子恰好異常簡單，比大多數植物化合物好操控。19世紀80年代中期，艾興格林對乙酰基產生了興趣，乙酰基是包含兩個碳原子的小分子，可以與大部分植物化合物結合，包括水楊酸。1897年8月，艾興格林讓自己的手下菲力克斯·霍夫曼（Felix Hoffman）將乙酰基加到兩種植物提取物中，分別是嗎啡和水楊酸。霍夫曼照辦后，得到兩種合成化合物，分別是二醋嗎啡和阿司匹林。
這兩種合成化合物被送到首席藥理學專家德萊塞（Dreser）處進行動物和人體測試。兩種合成化合物都通過了動物測試，但德萊塞擔心預算不夠，無法同時對兩種化合物進行下一步測試，只能二選一，但應該選哪個呢？
我的第一任老板曾告訴我，在藥物研發領域，最艱難、最重要的抉擇就是——全力以赴還是索性放棄，究竟是孤注一擲繼續投入資源，還是及時止損、尋找下一個目標。在做抉擇時，科學家往往無法獲得足夠的信息，因此該放棄而沒放棄的情況很常見， 這也解釋了為什么 50%—75%的臨床試驗都以失敗而告終。
另一方面，不該放棄卻放棄了的情況更常見。我在施貴寶工作時，想改進一種高效但有毒的抗生素，我覺得這個項目成功的希望很大，但管理團隊否決了我的提議，項目還沒開始臨床試驗就夭折了。我們的競爭對手禮來制藥（Lilly）也在研究類似的抗生素，但是禮來做出了與施貴寶完全不同的選擇：繼續進行研究。最終禮來研發的抗生素獲得了美國食品藥品監督管理局的批準， 每年能產生10億美元的收入。
再回到德萊塞的故事。對于二醋嗎啡和阿司匹林，他決定要放棄其中一個，他更傾向于放棄阿司匹林，因為水楊酸鹽會對心臟產生副作用，他擔心即使經過改良后依然會有這個問題。他覺得二醋嗎啡的前景更好，因此把賭注下在了二醋嗎啡上，并將其重新命名為“海洛因”。
但拜爾公司的首席化學家艾興格林（Eichengrün）看法完全不同，他覺得如果必須要二選一，應該繼續研究阿司匹林，因為水楊酸能用于退燒、止痛，應用十分廣泛，但他沒法保證改良后的水楊酸不會產生副作用。要證明阿司匹林的藥效和安全性，就必須要進行人體試驗，這正是德萊塞試圖阻止的事。艾興格林知道必須要向兩人共同的老板杜伊斯堡匯報，讓他來做決斷，但艾興格林也知道杜伊斯堡非常尊重德萊塞，而且在以團隊為導向的德國企業里，杜伊斯堡不太會否決德萊塞的決定，因為德萊塞是他親自任命的生物團隊負責人。即使到了今天，德國制藥公司依然很重視團隊的作用，不喜歡我行我素、特立獨行的人。艾興格林不得不服從企業的決定，但他依然認為阿司匹林的商業前景非常好，因此他做了很多藥物研發人員都曾經做過的事——背著管理團隊偷偷研究。
（本文摘自《獵藥師：發現新藥的人》，中信出版社2019年6月版）
