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合成制藥時代(下)
發表日期:2023.11.23   閱讀次數:4992

艾興格林在柏林找了一位同事菲力克斯·戈德曼(Felix Goldmann)幫忙,讓他在首都偷偷地進行阿司匹林的人體試驗。人體試驗當時剛剛興起,根本沒有“知情同意”的道德觀念,更別說實施了。柏林的醫生(和牙醫)不用履行任何手續,就把戈德曼給他們的不明化合物開給病人服用。一位牙醫把藥開給了牙疼的病人,幾分鐘后,“病人跳起來說牙一點也不疼了”。當時并不存在快速消炎藥,因此艾興格林和那位牙醫都將病人的快速好轉視為奇跡。在其他病人身上的試驗效果也不錯:病人都表示這種藥能止痛、退燒、消炎,而且不會引起腸胃不適,也沒有其他明顯的副作用。


艾興格林將這些偷偷得來的試驗結果報告給德萊塞,德萊塞卻不置可否。看了艾興格林的臨床報告后,德萊塞寫道:“不過是瞎吹牛罷了,這種藥毫無價值。”德塞爾堅信海洛因才是公司的未來。杜伊斯堡最終介入了兩位副手的紛爭,他看了艾興格林在柏林獲得的臨床數據,推翻了德萊塞的判斷,在開展海洛因臨床試驗的同時,批準大規模進行阿司匹林的臨床試驗。


兩種合成藥都順利通過了人體測試,拜耳準備正式發售這兩種藥。1899年,拜耳給阿司匹林起了一個通俗的名字:阿司匹林(Aspirin),字母“a”取自乙酰基的首字母,“spir”是拉丁語中繡線菊的意思,后綴“in”則是為了在歐洲語言中發音方便而加上去的。拜耳還弄清楚了阿司匹林的通用術語名稱,極其拗口的水楊酸單乙酸酯。


然而拜耳卻遭遇了意想不到的打擊,由于其他研發人員之前也進行過水楊酸鹽的合成,拜耳在德國的專利申請被拒絕了。正如同羅伯特·塔爾博爾在 17 世紀宣稱自己有秘方從而打敗其他金雞納銷售商,拜耳之所以給仿制藥起那么拗口的名字,就是想讓醫生多開拜耳的原研藥,而不要開仿制藥,醫生肯定不愿意對患者說:“服兩片水楊酸單乙酸酯,早上再給我打電話。”


盡管拜耳在德國沒有獲得專利(拜耳在美國獲得了專利),市場營銷力度卻很大,阿司匹林很快成為合成化學時代第一種一鳴驚人的藥。阿司匹林與天然提取的水楊酸類藥物效果類似,但副作用明顯減少。1918年西班牙爆發流感時,阿司匹林成為標配的治療藥物,使之在全球進一步聲名鵲起。1917年拜耳在美國的專利到期后,仿制藥如雨后春筍般涌向市場,但只要去當地便利店或沃爾格林連鎖藥房看一看就會知道,拜耳的阿司匹林銷量依然很好,是為數不多的幾種誕生于19世紀卻成為20世紀常用藥之一的藥物。


如今,每年阿司匹林的銷量高達7000萬磅,相當于一艘小型航母的重量。隨著其他非處方類止痛藥的出現,特別是泰諾和布洛芬的出現,阿司匹林的用量在逐漸降低,但阿司匹林依然是獨一無二的,因為它能稀釋血液降低血小板的凝聚,因此阿司匹林作為治療心臟病的藥銷量依然很好。


今天,如果你去翻看任何一本教科書或醫學史書,幾乎都不會提到艾興格林這個名字,盡管是由他一手推動拜耳研發出了阿司匹林。幾乎所有的書都會把艾興格林的手下員工菲力克斯·霍夫曼作為阿司匹林的發明人,根據這些書的說法,霍夫曼的父親為了治療風濕病而服用水楊酸鈉,但副作用很大,為了幫助父親減輕痛苦,霍夫曼才發明了阿司匹林。事實上,霍夫曼扮演的角色無足輕重,只是遵照艾興格林的指令將乙酰基加到水楊酸分子上,他甚至都不知道為什么要合成這種化合物。為什么教科書的描述與事實有如此大的差別呢?這得怪納粹。


直到20世紀30年代,拜耳才公開了阿司匹林的研發過程,之所以遲遲不公開,主要是因為生物組負責人德萊塞從中作梗。他一直不肯原諒艾興格林背著他偷偷測試阿司匹林,所以向公眾營銷阿司匹林時,德萊塞故意絕口不提艾興格林這個名字。在阿司匹林誕生將近50年后,拜耳終于向公眾公開了研發過程,當時該藥已成為治療頭痛的瑰寶。然而不幸的是,納粹掌權,即使是瑰寶也得服從雅利安人的旨意。


當時艾興格林已經成為知名實業家,擁有自己的化工廠,但他是猶太人,被拘禁在特萊西恩施塔特的集中營里,直到被蘇聯軍隊解救。拜耳公布的官方故事刻意忽略了一個猶太人在研發阿司匹林的過程中所發揮的作用,把功勞都歸給了霍夫曼,因為霍夫曼是雅利安人。在納粹時代,慕尼黑博物館化學展區名人堂內展示了阿司匹林白色晶體,旁邊寫著:“阿司匹林:發明人德萊塞和霍夫曼。”


“二戰”后,已經80多歲的艾興格林發表了幾篇文章講述真實的歷史,并提供了原始文件作為佐證。霍夫曼從未在公眾場合邀功,也沒有駁斥艾興格林的說法,然而納粹時代的故事在化學史上已經根深蒂固,艾興格林試圖糾正歷史錯誤的努力并沒有取得成效。


事實上,公眾對藥物研發的認知往往與事實有很大的差距,就如同阿司匹林的故事。在被篡改的故事中,霍夫曼為了減輕自己父親的病痛發明了阿司匹林,這項發明立刻得到了拜耳的認可,拜耳立刻將這種新藥推向市場。事實上,一位心術不正的中層管理人員更看好海洛因的商業前景,他不惜一切代價試圖終止阿司匹林項目。阿司匹林的真正發明人不得不偷偷進行人體測試以獲取必要的數據,來說服高管批準他的項目(雖然按今天的標準看,這是非常不道德的行為)。阿司匹林的誕生事實上算不上是一項新發明,因為其他化學家已經合成過類似藥物。盡管競爭對手眾多,拜耳仍然憑借出眾的營銷能力獲得了不菲的收入,然后為了迎合20世紀初反猶太人的納粹文化而編造了一個故事。


阿司匹林是史上銷量最好的原研藥,這就是阿司匹林背后的真實故事,該藥也開啟了藥物研發的新時代——分子和合成化學時代。


(本文摘自《獵藥師:發現新藥的人》


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